一年一度的国定杀戮日即将到来，与此同时，美国总统大选也到了如火如荼的阶段，一方是创立并推行国定杀戮日的NFFA的代言人艾德维奇•欧文斯，一方则是曾被这个可怕的杀戮夺走家人的女参议员查理·罗恩（伊丽莎白·米切尔 Elizabeth Mitchell 饰）。查理不惜一切代价要将国定杀戮日废止，因此成为了NFFA的眼中钉，对方策划在杀戮之夜夺走她的性命。刚强的查理坚持当晚待在家中，而她的安全主管里奥（弗兰克·格里罗 Frank Grillo 饰）则打起十二分的精神准备应对四面八方的对手。                                                                      　　由于内部出现奸细，里奥只能被迫带着罗恩逃离住所，在这一路上，他们得到一些支持者的救助，而对手也决不肯放过这个千载难逢的机会……

2039年，世界资源稀缺不够，为了控制人口，联合国要求每个国家每年减少5%的人口。在美国，政府宣布一年级到十二年级的学生每年都要参加名为“10-241”的考试，成绩最低的10%的学生将会被处决。布莱克在考试前一晚与女友爱莉相会，被身为州长的父亲迪恩发现，迪恩十分不悦。第二天考试时，爱莉成绩不佳被淘汰，布莱克向父亲求助，却被父亲以冠冕堂皇的理由拒绝，父子二人产生嫌隙。一年后，布莱克即将参加最后一次考试。而这次，布莱克决定故意写错答案，追随爱莉而去。得知此情况的迪恩，命令手下梅森篡改考试通过人员名单，布莱克幸免于难。与此同时，天才少女莱娜却得知自己没有通过考试，心生疑虑的她决定进入考试系统查看自己的成绩。在布莱克的帮助下，莱娜发现自己明明是高分却被列入淘汰名单，而一些分数较低的学生却在通过人员名单中。布莱克和莱娜的行为激怒了梅森，他命人将二人抓捕。莱娜的同学凯伦得知真相，将情况向媒体曝光，迫于压力，迪恩命梅森再次修改名单，莱娜被释放，而布莱克被处决。在一所秘密工厂里，逐渐清醒的布莱克发现，原来被淘汰的学生并没有死去，而成为了生产考试工具流水线上的工人。

城市在恢复平静后，大反派重新召集旧部卷土重来，并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球，忍者神龟莱昂纳多（皮特·普劳泽克 Pete Ploszek 饰）、拉斐尔（阿兰·里奇森 Alan Ritchson 饰）、多纳泰罗（杰瑞米·霍华德 Jeremy Howard 饰）和米开朗基罗（诺尔·费舍 Noel Fisher 饰）与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔（梅根·福克斯 Megan Fox 饰）、韦恩·芬威克（威尔·阿奈特 Will Arnett 饰），及面具义警凯西·琼斯（斯蒂芬·阿梅尔 Stephen Amell 饰）并肩作战打击恶徒。在史莱德（布莱恩·泰 Brian Tee 饰）逃脱拘留后，他与疯狂的科学家巴克斯特斯·托克曼（泰勒·派瑞 Tyler Perry 饰）及其两个笨拙的左膀右臂猪面和牛头联合，发布了一个控制世界的恶魔计划。在神龟们与史莱德及其同伙对抗的同时，他们发现自己正面临着一个更邪恶的力量大反派格朗，神龟们面对的将是宇宙级的强大对手。